II. Mehmet, 6 Nisan 1453'te kuşattığı İstanbul'u 29 Mayıs 1453'te zaptetti ve artık bir imparatorluk durumuna gelen devletine başkent yaptı. Ardından, Bizans tahtı üzerinde hak iddia edebilecek hânedanlara karşı harekete geçti. Mora Despotluğu (1460), Trabzon Rum İmpratorluğu (1461) ve Palailogoslar ile akrabalığı bulunan Galtulusi ailesinin ortadan kaldırdı. Sırbistan, Bosna ve Hersek'i ilhâk etti (1459). Balkanlar'da genişleme Osmanlı Devleti'ni Tuna üzerinde Macaristan'la; Arnavutluk, Yunanistan kıyıları ve Ege Denizi'nde Venedik'le karşı karşıya getirdi. Uzun bir savaş (1463 - 1478) sonunda Venedik, İşkodra, Akçahisar kentleriyle Limni ve Eğriboz adalarını Osmanlılar'a bırakmayı ve elde ettiği ticaret serbestliği karşılığında her yıl 10.000 altın ödemeyi kabul etti. Bu savaş sürerken II. Mehmet, Karamanoğulları Beyliği'ni ortadan kaldırdı (1468); Karamanoğulları'nı koruyan ve Venedik'le bir antlaşma yapan Akkoyunlu hükümdârı Uzun Hasan'ı Otlukbeli'nde ağır bir yenilgiye uğrattı. Bu zaferle Osmanlı Devleti Fırat'ın batısındaki Anadolu topraklarına yerleşti; Gedik Ahmet Paşa'nın Toroslar'ı ve Akdeniz kıyılarını zaptetmesiyle de Mısır Memlûkları ile sınırdaş oldu. Gedik Ahmet Paşa'nın 1475'te kuzey Karadeniz'e yaptığı sefer, Ceneviz kolonileri Kefe ve Sudak'ın fethi ve Kırım Hanlığı'nın Osmanlı himayesine girmesiyle sonuçlandı. Böylece Osmanlı Devleti bir iç deniz durumuna gelen Karadeniz üzerinde siyâsi ve iktisâdi tam bir egemenlik kurdu. II. Mehmet'in güney İtalya'nın fethiyle görevlendirdiği Gedik Ahmet Paşa, denizaşırı bir seferle Napoli Krallığı'nın elinde bulunan Otranto'yu aldı ve İtalya içlerinde harekâta başladı. Ama II.Mehmet'in ölümü (1481) bu seferin yarım kalmasına neden oldu.
II. Bayezit (1481 - 1512), taht kavgasına girişen kardeşi Cem'i yeniçerilere dayanan İshak ve Gedik Ahmet paşaların desteğiyle yendi; Cem, Rodos Şövalyeleri'ne sığınmak zorunda kaldı. 1484'teki Boğdan seferi ile kuzey ticaretinin zengin limanları Kili ve Akkerman Osmanlı Devleti'ne katıldı. Cem'i ve Karamanoğulları'nın kalıntılarını destekleyen Memlûklar'la savaş (1485 - 1491) ise genellikle Osmanlılar'ın yenilgisiyle sonuçlandı. Venedik'le savaş (1499 - 1503), imparatorluğa Modon, Koron, Navarin, İnebahtı limanlarını kazandırdı.
Yavuz Sultan Selim, Şah İsmail'in Anadolu'daki müritlerine karşı şiddetli bir mücadeleye girişti. Şah İsmail'e karşı Çaldıran'da kazandığı zaferden (1514) sonra Tebriz'e kadar ilerledi. Bundan sonra I. Selim, Memlükler'a karşı harekete geçti. Ateşli silahlardaki üstünlüğü sayesinde kazandığı Mercidâbık (1516) ve Ridâniye (1517) savaşları, Osmanlı Devleti'ne Suriye, Filistin ve Mısır'ı kazandırdı. Hicaz, Osmanlı egemenliğine girdi. Böylece Osmanlı Devleti, Hint Okyanusu'na açılma olanağına kavuştu ve İslâm dünyasının önderliğine tartışmasız biçimde ele geçirdi. Bu arada I. Selim, halife ünvânı aldı ve bu unvan kendisinden sonra gelen Osmanlı padişahları tarafından da kullanıldı.
Kanuni Sultan Süleyman zamanında Belgrad'ın zaptı (1521) Orta Avrupa'da; Rodos'un zaptı (1522) ise Akdeniz'deki etkinlikleri için Osmanlı Devleti'ne elverişli bir konum kazandırdı. Macar ordusunu Mohaç'ta yok eden (1526) Kanuni, Macaristan'ın başkenti Buda'ya (Budin) girdi ve Macaristan'ı Zapolya'nın krallığında himâyesine aldı. Bu, Osmanlı Devleti'ni Macaristan egemenliği için Habsburglar'la karşı karşıya getirdi. Kanuni, Zapolya'yı korumak için 1529'da Viyana'nın kuşatılmasıyla sonuçlanan seferi, 1532'de de Alman Seferi'ni yaptı. 1541'de ise Osmanlı egemenliğindeki Macaristan topraklarını bir Osmanlı eyaleti (Budin Eyaleti) yaparak ilhâk etti; ölen Zapolya'nın oğluna, kendisine bağlı olması koşuluyla Erdel Prensliği'ni verdi. 1543'teki Macaristan seferi sırasıda ise Estergon Kalesi'ni zapt etti. 1547'de Avusturya ve Almanya ile imzalanan barış antlaşması ile Kanuni, ellerinde tuttukları Macaristan topraklarını yılda 30.000 altın haraç ödenmesi koşuluyla Habsburglar'a bıraktı. Ancak savaş, 1551'de yeniden başladı.
Kanuni döneminde Osmanlı Devleti'nin batıya karşı bir savaş cephesi de Akdeniz'di. Akdeniz'de meydana gelen ilk önemli olay, Saint Jean Şövalyeleri'nin elinde bulunan Rodos'un alınması oldu (1522). Ünlü denizci Hızır Reis de, Barbaros Hayrettin Paşa adı ile Osmanlı kaptan-ı deryalığına getirildi. Bu dönemin en önemli olayı, Preveze Deniz Savaşı'nda Barbaros Hayrettin Paşa'nın, kendisinden gemi, top ve asker sayısı bakımından üstün olan ve Andrea Dorya komutasındaki birleşik Hristiyan donanmasına karşı kazandığı parlak zafer oldu (28 Eylül 1538).
Akdeniz'de Osmanlılar'la Hristiyan Akdeniz devletleri arasında her iki taraf için de yıpratıcı deniz savaşları yapılırken, Osmanlı Devleti 1538'den başlayarak Hint Okyanusu'nda Portekizliler ile mücadeleye girişti Osmanlı Devleti'nin Hint Okyanusu için mücadelesi 1669'a kadar sürdü. Bu süre içinde birkaç kez Hindistan'a, bir kez de Sumatra Adası'na donanma gönderildi; Yemen, Habeşistan ve bazı Afrika ülkeleri Osmanlı Devleti'ne katıldı, Hint Okyanusu'nda Portekizlilere karşı bazı deniz başarıları elde edildi ise de, Osmanlılar Hint Okyanusu'nda kesin bir üstünlük sağlayamadılar. Osmanlılar'ın Hint Okyanusu'ndaki başarısızlığı daha sonra hem Osmanlı devleti hem de tüm doğu ulusları için son derece olumsuz sonuçlar doğuracaktır.
Kanuni döneminin önemli mücadele alanlarından biri de İran oldu. 1533'te Sadrazam İbrahim Paşa, İran seferiyle görevlendirildi, arkasından da padişah İran seferine çıktı (1534). "Irakeyn Seferi" denilen bu seferin en önemli ve kalıcı etkisi Bağdat dahil olmak üzere Irak topraklarının Osmanlılar'ın eline geçmesi oldu (1535). İran savaşları 1555'teki Amasya Antlaşması ile sona erdi; antlaşma sonucu Azerbaycan ile merkezi Tebriz, bir kısım Doğu Anadolu toprakları ve Irak Osmanlılar'ın eline geçti. Bu barış 1576 yılına kadar sürdü.
